读书笔记丨历史回顾肺癌靶向免疫治疗研究进展里程碑研究-第四季

ROS1融合

Lorlatinib

Lancet Oncol

在临床前研究中，劳拉替尼可抑制G2032R耐药突变。正在进行的1/2期的1期研究中，劳拉替尼在ROS1阳性患者中显示出初步的抗肿瘤活性。本研究的主要终点是客观缓解率和颅内缓解率。研究评估了劳拉替尼在21例ALK TKI初治患者和48例经治患者中的疗效，其中40例之前仅接受过克唑替尼治疗。每天给予患者100mg劳拉替尼（口服），连续21天为一周期。结果显示，在TKI初治患者中，13例(62%)产生客观缓解，中位缓解持续时间（DOR）为25.3个月，中位PFS为21.0个月。从基线开始的最佳百分比变化的瀑布图显示了大多数患者能产生深度缓解。在经克唑替尼治疗的患者中，14例（35%）患者产生客观缓解，中位DOR为13.8个月，中位PFS为8.5个月，大多数患者仍有深度缓解，劳拉替尼在初治和经治患者均显示潜在颅内活性。本研究有助于制定ROS1 TKI的治疗方案策略。在初治患者中，劳拉替尼似乎并不优于克唑替尼。劳拉替尼的总缓解率、缓解持续时间和无进展生存期与PROFILE 1001研究中的结果类似。第二代ALK TKI色瑞替尼的总缓解率为67%、中位DOR为21.0个月，中位PFS为19.3个月。恩曲替尼的总缓解率为77%，中位DOR 为24.6个月，中位PFS为19.0个月，疗效均与克唑替尼类似。克唑替尼的安全性优于劳拉替尼。因此，克唑替尼仍然是ALK阳性的首选一线治疗方案。劳拉替尼在克唑替尼耐药患者中的抗肿瘤活性具有重要意义。本研究首次发现劳拉替尼在克唑替尼耐药患者中显示了ROS1 TKI活性。劳拉替尼的总体疗效可能与化疗相似，但疗效持久。值得注意的是，无论基线CNS转移是否存在，与非CNS进展相比，CNS进展被延迟。劳拉替尼比铂类/培美曲塞的耐受性更好，并能有效治疗和预防CNS进展，因此，在克唑替尼治疗失败的情况下，劳拉替尼是很好的选择方案。在研究中对基线ROS1耐药突变的分析为克唑替尼的耐药机制提供了新视角。在15%的血液样本和24%的肿瘤组织样本中检测到了ROS1突变，最常检测到的是G2032R突变。与未检测到突变者（27%，9/33）相比，在血浆样本中检测到ROS1突变患者的缓解率较低（0/6），相比之下，与未检测到突变者（9%，1/11）相比，在组织样本中检测到ROS1突变患者的缓解率较高(40%，2/5)。值得注意的是，6例发生G2032R突变的患者对劳拉替尼无应答，临床前证据中劳拉替尼克服G2032R突变目前似乎无法得到临床验证，但样本量小需慎重解读结果。血浆样本中ROS1突变率低于之前报道的数据，这也显示了在这种情况下血浆样本基因检测的局限性。目前看来，ROS1突变还不是劳拉替尼临床疗效的可靠生物标志物，需要进一步研究。本研究确立了劳拉替尼可作为克唑替尼治疗失败后ROS1阳性患者的有效治疗方案。无化疗的克唑替尼序贯劳拉替尼方案正在成为一种新的治疗策略，预期累积PFS可达27-28个月。在PROFILE 1001试验中，克唑替尼的中位总生存期为51.4个月，以上研究数据强调了系统、可靠ROS1检测在所有非鳞状NSCLC患者中的重要性。

Entrectinib

Lancet Oncol

ROS1融合约占晚期NSCLC突变谱的1%-2%，尤其与CD74融合相对更为多见。既往研究发现，约36%的患者在疾病诊断时存在脑转移。克唑替尼是第一款批准用于治疗这部分患者的药物，但其血脑屏障的通透作用较差，约半数接受克唑替尼治疗的患者因颅脑进展导致治疗失败。体外研究发现，Entrectinib的亲和力是克唑替尼的40倍，动物试验发现，Entrectinib的血脑浓度比为0.4-1.9。这项研究旨在探索Entrectinib治疗携带ROS1融合患者的疗效及安全性。这是一项汇总分析，共纳入3项(1期的ALKA-372-001、STARTRK-1及2期的STARTRK-2研究)正在进行的试验。入组患者均为既往未接受过ROS1-TKI治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者，PS评分0-2分，Entrectinib的治疗剂量至少为600mg，每日一次，随访时间至少12个月，无症状脑转移的患者允许入组。进行安全性分析时，在接受至少1次Entrectinib治疗的患者中进行(无论患者治疗剂量及随访时间长短)。研究的首要共同终点为独立评审委员会评估的ORR及反应持续时间，关键次要终点包括独立评审委员会评估的PFS、OS及安全性，预设的次要终点包括独立评审委员会评估的颅内ORR，颅内反应持续时间及颅内PFS。研究共纳入53例ROS1重排阳性的患者作为疗效评估人群，134例患者作为安全性评估人群。53例患者中，23%的患者因通过FISH 检测入组，不知道其具体融合伴侣。研究者和独立评审委员会评估分别有23例和20例患者基线存在脑转移，其中，12例存在可测量病灶，6例患者既往未接受放疗。患者的ORR和DCR分别为78%(CR和PR分别为6%和72%)和80%。与CD74融合、非CD74融合及融合伴侣未知患者的ORR分别为86%、65%和83%。20例独立评审委员会评估存在脑转移的患者，ORR为55%。53例患者中，25例出现疾病进展，独立评审委员会评估的反应持续时间为24.6个月，PFS为19.0个月，颅内PFS为13.6个月，中位OS目前尚未达到，12个月和18个月的OS率分别为85%和82%。中位至中枢神经系统转移时间同样未达到。就安全性而言，134例患者的中位治疗时间为8.3个月，所有患者均出现了任何级别的治疗相关的不良反应。3度和4度治疗相关不良反应分别为31%和4%，最常见的不良反应为体重增加(8%)和粒细胞缺乏(4%)，未出现治疗相关的死亡事件。11%的患者出现严重不良事件。Entrectinib治疗ROS1阳性的晚期NSCLC可带来持久的疾病控制，耐受性良好。这提示常规检测ROS1重排非常重要。

NTRK融合

Larotrectinib-研究一

N Engl J Med

Larotrectinib是第一个口服、针对17种不同肿瘤、儿童和成年人都可以用的广谱靶向药。Larotrectinib已被证明在不限年龄和肿瘤类型的TRK融合癌症患者中，具有持久的抗肿瘤作用和良好的耐受性，副作用很小。本次研究共计纳入55名年龄段在4个月到76岁之间的癌症患者，包含了共计17种癌症，包括唾液腺癌、婴儿型纤维肉瘤、甲状腺癌、肠癌、肺癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌等等。本次一期临床试验，在可评估疗效的53名患者中（2名患者由于病情恶化或退出研究而无法评估），其治疗结果显示：Larotrectinib对TRK融合阳性患者表现出显著且持续的抗肿瘤疗效，且该效果不受肿瘤类型或患者年龄的限制。有13%的人肿瘤完全消失，可以说是真正的达到了治愈的目标。而总体评价，其对于癌症的总体控制率接近90%！服用该药物的中位起效时间为18个月。而在服用药物1年之后，仍然有71%的有效率，而治疗效果维持时间最长的超过了两年零三个月！

Larotrectinib-研究二

Lancet Oncol

在儿科和成人恶性肿瘤中常可发现包含NTRK1、NTRK2或NTRK3(TRK融合)的融合基因。Larotrectinib，TRK激酶的一种高选择性小分子抑制剂，在携带TRK融合的预临床模型和成人肿瘤中均表现出活性。现有研究对Larotrectinib用于儿科患者的安全性进行评估，研究人员美国的8个地点进行一多中心的、开放标签的临床1/2期试验，招募出生1个月到21岁的局部晚期或转移性固体肿瘤或复发、进展或对已有治疗无反应的CNS肿瘤患者(婴儿、儿童或青少年)，且不考虑TRK融合状态;并要求Karnofsky(≥16岁)或Lansky(<16岁)表现状态评分50分及以上、器官功能合适、已从既往抗肿瘤治疗的急性毒性作用中完全恢复。2016年9月12日修改协议后，需行手术切除的局部晚期的婴幼儿纤维肉瘤患儿以符合纳入标准。患者被分至3个剂量队列，Larotrectinib(胶囊或液体制剂) 2次/日 持续28天，并根据年龄和体重适度增加剂量。1期剂量递增组的主要结点是Larotrectinib的安全性，包括剂量限制性毒性。2015年12月21日-2017年4月13日，共招募了24位患者(17位携带TRK融合、7位未携带)，中位年龄4.5岁(IQR1.3-13.3)，分至3个剂量队列：队列1和2的剂量，是以SimCyp模型预测的年龄和体重为基础，分别达到相当于成人剂量100mg·2次/日(队列1)和150mg·2次/日(队列2);队列3予以100mg/m2·2次/日(最大剂量100g/次)。携带TRK融合阳性基因的癌症患者，8位(47%)是婴儿纤维肉瘤、7位(41%)患其他软组织肉瘤、2位(12%)是乳头状甲状腺癌。副反应主要是1/2级(24位患者中有21位[88%]);最常见的治疗相关的副反应是转氨酶升高(10位[42%])、白细胞减少(5位[21%])、中性粒细胞计数减少(5位[21%])和呕吐(5位[21%])。3级转氨酶升高是唯一的剂量限制性毒性，发生于1位不携带TRK融合并处于疾病进展期的患者。无4/5级治疗相关反应。另有2例治疗相关的重度副反应：3级恶心和3级呕吐，发生在Larotrectinib治疗结束、蒽环类药物维持的随访的28天内。未达到最大耐受剂量，因此推荐2期研究剂量为100mg/m2。15位携带TRK融合基因的患者中有14位(93%)获得客观缓解;其余患者病程进展。7位不携带TRK融合的患者无一获得客观缓解。TRK抑制剂Larotrectinib用于儿科患者耐受性良好，在所有TRK融合基因阳性肿瘤中表现出良好的抗肿瘤活性。推荐2期研究用药量为100mg/m2，且不考虑年龄。

Larotrectinib-研究三

Lancet Oncol

NTRK基因融合可见于多种实体肿瘤，在一些罕见肿瘤中频繁发生，在肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结直肠癌等常见肿瘤中也占有一定比例。针对这一靶点的药物获批，可以说给罹患不同癌症的患者都带来了新的希望，各个癌种的权威指南均提示，只要检出肿瘤携带NTRK基因融合，就可以考虑使用相应的靶向药物治疗，包括拉罗替尼和恩曲替尼。虽然既往研究看到了拉罗替尼治疗实体肿瘤的超高缓解率，但纳入的样本量不大，且对治疗的无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）以及药物安全性等信息也未展现，本研究合并分析了1期成人、1/2期儿童以及2期青少年和成人的三个临床试验，符合条件的入组人群为NTRK融合阳性的局部进展或转移性实体肿瘤患者，曾接受标准治疗(如有)并且身体状况良好。其中NTRK融合状态通过NGS, FISH或RT-PCR分子检测技术确定。拉罗替尼治疗实体肿瘤患者ORR高达79%，PFS超28个月且安全性可控！在入组的153例可评估的患者中，拉罗替尼治疗的总缓解率(ORR)达到79%(n=121)、其中完全缓解率16%(n=24)、部分缓解率为63%(n=97)。在可评估成人患者中的ORR为73%(74/102)、 在可评估儿童患者中的ORR为92%( 47/51)。令人激动的是，拉罗替尼对于罹患不同癌症以及携带不同NTRK融合基因的患者均有高缓解率！这就说明，无论检出NTRK1-3基因任何形式融合的实体瘤患者，均有较大可能从拉罗替尼治疗中获益。在确认缓解的108例患者中，中位DOR达到35.2个月, 最长的一例肉瘤患者甚至在治疗44个月之后仍然获益。在总的159例患者中，中位PFS为28.3个月，中位总生存期（OS）为44.4个月，有88%的患者在开始治疗后一年仍然存活。对于存在脑转移瘤的患者（n=12），拉罗替尼也带来了非常高的临床获益，ORR达到75%。从入组的不同类型肿瘤患者的分布来看，除了软组织肉瘤获得超高的缓解率（88%）之外，入组的肺癌患者中有75%疾病缓解, 甲状腺癌有79%。进一步分析不论NTRK状态的癌症患者接受拉罗替尼治疗的安全性，总的数据来看，引起的不良反应以1级或2级乏力、咳嗽、便秘、贫血等居多，并且在副作用方面，成人和儿童无明显差异。在最初研究的基础上进一步拓展人群分析，拉罗替尼在多种NTRK融合阳性实体瘤患者中展现了非常可观的临床缓解率，同时针对于药物的安全性也进一步的得到了验证，基本无重大的不良反应事件发生，且对于儿童肿瘤患者的药物安全性也是可控的。这些结果给可能使用拉罗替尼进行治疗的患者提供了更可靠的保证。

Entrectinib

Lancet Oncol

恩曲替尼是原肌球蛋白受体激酶（TRK）A，B，C的有效抑制剂，对NTRK基因融合阳性实体瘤表现出抗肿瘤活性，由于其可穿透血脑屏障而具有中枢神经系统活性。我们根据三项正在进行中的早期阶段性试验，提出了它对于转移性或局部晚期实体瘤且携带致瘤性NTRK1/2/3基因融合患者的疗效和安全性分析。综合数据库包含正在进行的1期或2期临床试验(ALKA-372-001，STARTRK-1和STARTRK-2)这三个关键数据集，试验纳入了18岁及以上患转移性或局部晚期NTRK融合阳性实体瘤且每日口服约600mg恩曲替尼的患者。所有患者的ECOG评分均为0-2且接受过预先抗癌治疗（不包括使用过TRK抑制剂的）。主要终点是通过对可评估疗效的患者进行盲法独立中心回顾，来评估客观缓解的患者比例和中位反应持续时间。全体安全可评估人群包括参与STARTRK-1, STARTRK-2, ALKA-372-001和STARTRK-NG临床试验且服用过至少一次恩曲替尼的患者（无论是何肿瘤类型和基因重组情况）。NTRK融合阳性安全可评估人群包括所有曾服用过至少一次恩曲替尼的患者（无论剂量和随访情况）。ALKA-372–001试验从2012年10月26日至2018年3月27日纳入数据；STARTRK-1试验从2014年8月7日至2018年3月10日纳入数据；STARTRK-2试验从2015年11月19日到目前仍在持续纳入数据。数据截至到2018年3月31日，可评估疗效的54例转移性或局部晚期实体瘤患者中共有10种不同的肿瘤类型及19种不同的组织类型。中位随访时间为12.9个月（IQR8.77-18.76）。54位患者中有31例(57%; 95% CI 43.2–70.8)达到客观缓解率，有4例（7%）完全缓解，27例（50%）有部分缓解。中位DOR为10个月（95% CI 7.1 –不可估量）。两组安全人群中最常见的3/4级治疗相关不良反应分别是体重增长与贫血。最常见的治疗相关严重不良反应是神经系统失常。恩曲替尼可诱导NTRK融合阳性实体瘤患者产生持久且有临床疗效的反应，它耐受性好且安全可控。研究结果表明，恩曲替尼是治疗NTRK融合阳性实体瘤患者的一种安全有效的药物。这些数据强调了NTRK融合程序化检测的重要性，也扩宽了NTRK融合阳性实体瘤患者的有效治疗方式。

参考资料

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3. Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med, 2018, 378(8):731-739.

4. Laetsch TW, DuBois SG, Mascarenhas L, et al. Larotrectinib for paediatric solid tumours harbouring NTRK gene fusions: phase 1 results from a multicentre, open-label, phase 1/2 study. Lancet Oncol, 2018, 19(5):705-714.

5. Hong DS, DuBois SG, Kummar S, et al. Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials. Lancet Oncol, 2020, 21(4):531-540. 

6. Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol, 2020, 21(2):271-282.

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